B细胞是产生抗体的白细胞，它的发育经历了几个阶段：普通淋巴样祖细胞、前前B细胞、前B细胞、前B细胞、未成熟B细胞，然后是更成熟和特化的B细胞。当发育进入前B细胞阶段时，细胞注定是B细胞而不是其他类型的细胞。

但是来自兽医学院和佩雷尔曼医学院的研究人员发现，敲除YY1in前b细胞会损害这种谱系承诺，使血细胞形成具有不寻常的可塑性。YY1是一种普遍存在的转录因子，具有激活和抑制功能，在细胞增殖复制、DNA修复和胚胎发育中发挥重要作用。

他们在体外和小鼠模型中发现，YY1敲除前B细胞可以产生T系细胞，帮助B细胞产生抗体。他们的研究结果发表在《基因与发育》杂志上。

宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学教授、资深作者迈克尔·艾奇森说：“数据比我最疯狂的想象还要好。”他谈到YY1时说：“由于它在任何地方都有表达，并且涉及如此多的谱系，因此再生医学的潜力相当高。”

他设想有一种能力可以暂时抑制YY1，将细胞推向另一个方向，然后移除这个障碍，这样就有了一个新的谱系。例如，肌肉细胞可以重新植入患有肌肉疾病的病人体内。

“尽管在敲除几个谱系特异性转录因子后观察到B细胞谱系的可塑性，”作者写道，“YY1是一种在所有细胞类型中普遍表达的转录因子，这表明谱系承诺的潜在普遍机制是独一无二的。”

艾奇逊说，就在他1989年来到宾夕法尼亚兽医学院担任助理教授之后，他的一个研究生克隆了YY1。他说，这是一个令人震惊的时代，一个转录因子可以激活一些基因，同时抑制其他基因的表达。30多年前，几个实验室同时发表了这一研究成果，另一位研究人员将这种转录因子命名为阴阳1号，因为它具有双重功能。

艾奇森说，这篇论文的基础始于近十年前，一位前博士后研究员在观察RNA测序数据时，提出了YY1基因敲除了前b细胞可以转化为T细胞的想法。论文的第一作者Sarmistha Banerjee作为宾夕法尼亚大学的高级研究员接手了这项工作。

研究人员用mb1驱动的CRE消除了YY1。CRE是一种可以删除DNA的蛋白质，Mb1是驱动前b细胞中CRE表达的启动子。

“我们看到了从B到T的转变，并认为这将是一个渐进的转变，但是有一些奇怪的基因在成熟的T细胞中表达出来，”艾奇森说。合著者约书亚·罗迪斯（Joshua Rhoades）是一位生物信息学家，他建议进行单细胞RNA测序，艾奇森说，这“被证明是真正的变革”。然后我们看到所有其他类型的细胞出现了。”

测序数据显示，当YY1敲除前B细胞在培养中发育时，85%被鉴定为单核细胞或树突状细胞，这些细胞参与向B细胞和T细胞呈递抗原以引起免疫反应，而只有3%被鉴定为T细胞。但孵育3周后，这些备选谱系基因的表达下调，而T谱系基因的表达增加。

“一个非常有用的、有见地的、出乎意料的发现是，当我们将这些B细胞推向T细胞时，在适当的T细胞环境中，我们观察到，在这个过渡（中途）中，它们正在制造许多其他类型的细胞，”宾夕法尼亚大学免疫学研究助理、合著者萨拉·奈耶说。她说，“因为我们发现Notch，一个高度保守的细胞信号通路中的受体，参与了这个过程，这可能意味着Notch信号的梯度是在早期形成这些其他细胞类型所必需的，同时在后期抑制它们的分化，将它们推向T细胞。”

艾奇森说，看到这些结果在体内被复制是令人满意的。他说：“这与我们所幻想的非常接近，当你敲除YY1时，基因组是如何发生变化的，以及为什么这使得细胞不再局限于一个谱系，而是能够被推向另一个方向。”

展望未来，艾奇森说，团队积累的海量数据“可以在很长一段时间内被挖掘出来，看看当你淘汰YY1时发生了什么。”“我们只研究了一小部分基因，但基因组中有2万个基因，我们可以利用现有的数据做很多事情。”

另一个研究途径是观察YY1基因敲除在其他细胞类型和组织中的效果如何，另一个研究途径是观察T细胞是否仍能转移到另一个谱系。

迈克尔·艾奇森是生物医学科学系教授，医学博士主任。美国国立卫生研究院/勃林格殷格翰大学兽医学院夏季研究项目主任。

Sarmistha Banerjee是宾夕法尼亚大学兽医学院艾奇逊实验室的前研究员。

Sarah Naiyer是宾夕法尼亚大学兽医学院免疫学研究助理。

Joshua Rhoades是宾夕法尼亚大学兽医学院的生物信息学家。

其他共同作者是宾夕法尼亚大学兽医学院的Nasreen Bano、Dawei Dong、Suchita Hodawadekar和Sulagna Sanyal；以及佩雷尔曼医学院病理和检验医学系的大卫·奥尔曼和阿努帕姆·班纳吉。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（拨款R01AI162879， R01AI155540， R01AI139123和R01AI175185）和马克癌症研究基金会的Aspire奖的支持。